在腫瘤基因學的歷史裡，KRAS 是最常見、也最頑固的致癌基因之一。它驅動約四分之一的實體腫瘤，尤其在非小細胞肺癌、大腸直腸癌與胰臟癌中扮演關鍵角色。然而由於 KRAS 蛋白表面光滑、缺乏明顯的藥物結合口袋，科學界長達四十年將它視為「不可成藥（undruggable）」的靶點。這個局面在 2021 年第一個 KRAS G12C 抑制劑獲得核准後被徹底改寫。

G12C 為什麼可以被鎖定？

KRAS G12C 突變將第 12 號胺基酸由甘胺酸替換為半胱胺酸。這個半胱胺酸提供了一個獨特的化學反應位點，讓共價抑制劑可以像鑰匙一樣永久鎖住處於「關閉」狀態的 KRAS 蛋白，阻斷下游的細胞增生訊號。約有 13% 的肺腺癌與 3% 的大腸直腸癌帶有此突變，在台灣每年影響數以千計的患者。

第一代藥物證明了概念可行，但客觀反應率約 40% 上下、無惡化存活期約六到七個月，且多數患者最終仍會產生抗藥性。這些限制正是新一代藥物與合併策略試圖突破的目標。

第二代抑制劑與合併策略

第二代 KRAS G12C 抑制劑具有更強的靶點佔有率與更長的半衰期，早期數據顯示反應率可望提升至五成以上。更重要的是合併策略的興起：在大腸直腸癌中，單獨抑制 KRAS 會引發 EGFR 訊號的回饋性活化，因此 KRAS 抑制劑合併抗 EGFR 單株抗體的「雙重阻斷」已成為標準研究方向；在肺癌中，與免疫檢查點抑制劑的合併則在第三期試驗中接受驗證。

針對抗藥性機轉，研究也已繪製出多種逃逸路徑，包括 KRAS 的次級突變、RTK 訊號的旁路活化，以及組織學轉化。對應的泛 KRAS（pan-KRAS）抑制劑與 KRAS G12D 抑制劑也已進入早期臨床試驗，其中 G12D 是胰臟癌最常見的亞型，被視為下一個重要戰場。

對患者意味著什麼？

對帶有 KRAS 突變的患者而言，基因檢測的重要性前所未有。完整的次世代定序（NGS）不僅能確認突變亞型，也能發現可能影響療效的共突變（例如 STK11、KEAP1）。若標準治療效果不如預期，參加臨床試驗可能是接觸新一代藥物的管道——目前已有針對 G12C、G12D 甚至泛 KRAS 的試驗在台灣多個醫學中心收案中。