在肿瘤基因学的历史里，KRAS 是最常见、也最顽固的致癌基因之一。它驱动约四分之一的实体肿瘤，尤其在非小细胞肺癌、结直肠癌与胰腺癌中扮演关键角色。然而由于 KRAS 蛋白表面光滑、缺乏明显的药物结合口袋，科学界长达四十年将它视为「不可成药（undruggable）」的靶点。这个局面在 2021 年第一个 KRAS G12C 抑制剂获得核准后被彻底改写。

G12C 为什么可以被锁定？

KRAS G12C 突变将第 12 号胺基酸由甘胺酸替换为半胱胺酸。这个半胱胺酸提供了一个独特的化学反应位点，让共价抑制剂可以像钥匙一样永久锁住处于「关闭」状态的 KRAS 蛋白，阻断下游的细胞增生讯号。约有 13% 的肺腺癌与 3% 的结直肠癌带有此突变，在台湾每年影响数以千计的患者。

第一代药物证明了概念可行，但客观反应率约 40% 上下、无进展生存期约六到七个月，且多数患者最终仍会产生耐药性。这些限制正是新一代药物与合并策略试图突破的目标。

第二代抑制剂与合并策略

第二代 KRAS G12C 抑制剂具有更强的靶点占有率与更长的半衰期，早期数据显示反应率可望提升至五成以上。更重要的是合并策略的兴起：在结直肠癌中，单独抑制 KRAS 会引发 EGFR 讯号的回馈性活化，因此 KRAS 抑制剂合并抗 EGFR 单克隆抗体的「双重阻断」已成为标准研究方向；在肺癌中，与免疫检查点抑制剂的合并则在第三期试验中接受验证。

针对耐药性机转，研究也已绘制出多种逃逸路径，包括 KRAS 的次级突变、RTK 讯号的旁路活化，以及组织学转化。对应的泛 KRAS（pan-KRAS）抑制剂与 KRAS G12D 抑制剂也已进入早期临床试验，其中 G12D 是胰腺癌最常见的亚型，被视为下一个重要战场。

对患者意味著什么？

对带有 KRAS 突变的患者而言，基因检测的重要性前所未有。完整的次世代测序（NGS）不仅能确认突变亚型，也能发现可能影响疗效的共突变（例如 STK11、KEAP1）。若标准治疗效果不如预期，参加临床试验可能是接触新一代药物的管道——目前已有针对 G12C、G12D 甚至泛 KRAS 的试验在台湾多个医学中心入组中。